حدد العلماء في كلية طب وايل كورنيل السبب المفاجئ الذي قد يساهم في الإصابة بالخرف: الجذور الحرة المتولدة في منطقة معينة من خلايا دعم الدماغ المعروفة باسم الخلايا النجمية. الدراسة نشرت في 4 نوفمبر الأيض الطبيعيوجدت أن حجب هذا الموقع المحدد يقلل الالتهاب ويحمي الخلايا العصبية. تشير النتائج إلى استراتيجية جديدة واعدة لعلاج أمراض التنكس العصبي مثل الخرف الجبهي الصدغي ومرض الزهايمر.
قالت الدكتورة آنا أور، أستاذة نان وستيفن سويد المشاركة في أبحاث الخرف الجبهي الصدغي في معهد أبحاث الدماغ والعقل في عائلة فيل وعضو في معهد أبحاث مرض الزهايمر في جامعة وايل كورنيل، والتي شاركت في قيادة الدراسة: “أنا متحمسة حقًا بشأن الإمكانات الترجمية لهذا العمل”. “يمكننا الآن استهداف آليات محددة ومتابعة المواقع المحددة ذات الصلة بالمرض.”
كيف تؤثر الميتوكوندريا والجذور الحرة على الدماغ
ركز البحث على الميتوكوندريا، وهي الهياكل المنتجة للطاقة في الخلية والتي تحول الطعام إلى طاقة قابلة للاستخدام. في هذه العملية، تطلق الميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) – الجزيئات المعروفة باسم الجذور الحرة. في المستويات الطبيعية، يساعد ROS على تنظيم وظائف الخلية الأساسية، ولكن الإنتاج المفرط أو السيئ التوقيت يمكن أن يؤدي إلى تلف الخلايا.
وقال الدكتور آدم أور، الأستاذ المساعد للأبحاث في علم الأعصاب في معهد أبحاث الدماغ والعقل في جامعة فيل كورنيل، والذي شارك في قيادة العمل: “إن عقودًا من الأبحاث تشير إلى تورط ROS في الميتوكوندريا في أمراض التنكس العصبي”.
وبسبب هذا الارتباط، اختبر العلماء منذ فترة طويلة مضادات الأكسدة كوسيلة محتملة لتحييد أنواع الأكسجين التفاعلية وإبطاء التنكس العصبي. ومع ذلك، فقد فشلت هذه التجارب السريرية إلى حد كبير. وأوضح الدكتور آدم أور: “قد يكون هذا النقص في النجاح مرتبطًا بعدم قدرة مضادات الأكسدة على منع أنواع الأكسجين التفاعلية من مصدرها والقيام بذلك بشكل انتقائي دون تغيير عملية التمثيل الغذائي للخلايا”.
طريقة جديدة لوقف الجذور الحرة الضارة
بصفته باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه، طور الدكتور أور منصة لاكتشاف الأدوية مصممة للعثور على جزيئات تعمل على تثبيط أنواع الأكسجين التفاعلية على وجه التحديد في مواقع الميتوكوندريا الفردية مع الحفاظ على الوظائف الطبيعية سليمة. من خلال هذا النهج، حدد الفريق مجموعة من المركبات تسمى S3QELs (“التسلسلات”)، والتي أظهرت القدرة على منع نشاط ROS الضار.
ركز الباحثون على المركب III، وهو موقع الميتوكوندريا المعروف بإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية التي يمكن أن تتسرب إلى بقية الخلية، مما قد يسبب الضرر. ولدهشتهم، لم تنشأ أنواع الأكسجين التفاعلية الزائدة من الخلايا العصبية، بل من الخلايا النجمية، وهي خلايا غير عصبية توفر الدعم الهيكلي والتمثيل الغذائي للخلايا العصبية.
وقال دانييل بارنيت، طالب دراسات عليا في مختبر أور والمؤلف الرئيسي للدراسة: “عندما أضفنا S3QELs، وجدنا حماية عصبية كبيرة ولكن فقط في وجود الخلايا النجمية”. “يشير هذا إلى أن أنواع الأكسجين التفاعلية القادمة من المركب III تسببت على الأقل في بعض أمراض الخلايا العصبية.”
وأظهرت تجارب أخرى أنه عندما تعرضت الخلايا النجمية لعوامل مرتبطة بالمرض مثل الجزيئات الالتهابية أو البروتينات المرتبطة بالخرف (بما في ذلك أميلويد بيتا)، زاد إنتاج الميتوكوندريا ROS بشكل كبير. أدى العلاج باستخدام S3QELs إلى قمع الكثير من هذا الارتفاع، في حين أن حظر مصادر ROS الأخرى لم يكن له نفس التأثير.
اكتشف بارنيت أن أنواع ROS تؤكسد بعض البروتينات المناعية والتمثيل الغذائي المرتبطة بالأمراض العصبية، مما يغير نشاط آلاف الجينات المرتبطة بالالتهاب والخرف.
وقالت الدكتورة آنا أور: “لم يتم تقدير دقة هذه الآليات من قبل، خاصة في خلايا الدماغ”. “يشير هذا إلى عملية دقيقة للغاية حيث تحفز محفزات محددة أنواع الأكسجين التفاعلية من مواقع معينة في الميتوكوندريا للتأثير على أهداف محددة.”
نتائج واعدة في النماذج الحيوانية
عندما قام الفريق بإعطاء مركب S3QEL للفئران المصممة لنموذج الخرف الجبهي الصدغي، لاحظوا انخفاضًا في تنشيط الخلايا النجمية، وانخفاض مستويات التعبير الجيني الالتهابي، وانخفاضًا في تعديل تاو المرتبط بالخرف. ومن اللافت للنظر أن هذه التأثيرات ظهرت حتى عندما بدأ العلاج بعد أن بدأت الأعراض بالفعل.
أدى العلاج الممتد إلى تحسين العمر الافتراضي، وكان جيد التحمل، ولم ينتج عنه أي آثار جانبية كبيرة. تعزو الدكتورة آنا أور ذلك إلى عمل المركب المستهدف للغاية.
ويخطط الفريق لمواصلة تطوير مركبات S3QEL بالتعاون مع الكيميائي الطبي الدكتور سوبهاش سينها، أستاذ الأبحاث في علم الأعصاب في معهد أبحاث الدماغ والعقل وعضو معهد أبحاث مرض الزهايمر في جامعة وايل كورنيل.
كما أنهم يعتزمون التحقيق في كيفية تأثير الجينات المرتبطة بالمرض على إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وما إذا كانت بعض المتغيرات الجينية التي تزيد أو تقلل من خطر الإصابة بالخرف قد تفعل ذلك عن طريق تغيير نشاط أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا.
تغيير طريقة تفكير العلماء في الجذور الحرة
وقال الدكتور آدم أور: “لقد غيرت الدراسة بالفعل تفكيرنا حول الجذور الحرة وفتحت العديد من السبل الجديدة للتحقيق”. تم تسليط الضوء في المجلة على إمكانات هذه النتائج لفتح مناهج بحثية جديدة للالتهاب والتنكس العصبي.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
