تواجه الخلايا في كثير من الأحيان حالات يمكن أن تلحق الضرر بها أو حتى تؤدي إلى موت الخلايا. وللحفاظ على وظائفها، يجب عليها تعديل الجينات النشطة بسرعة حتى تتمكن من حماية نفسها. تواجه الخلايا السرطانية تحديات أكثر شدة لأن البيئة المحيطة بالورم غالبًا ما تكون قاسية وغير مستقرة. وعلى الرغم من ذلك، فإنها تمكنت من الازدهار من خلال تنشيط برامج الجينات التي تدعم نمو الورم بشكل أكبر والقدرة على الانتشار إلى مناطق جديدة من الجسم.
حتى الآن، لم يكن من الواضح كيف تقوم الخلايا السرطانية بتحويل البيئة المحيطة المجهدة إلى ميزة. يشتبه الباحثون في روكفلر في أن الإجابة ستأتي من فهم كيفية اكتشاف آلية النسخ في الخلية لهذه الظروف وتغيير نشاطها. لقد حدد عملهم الآن مفتاحًا جزيئيًا داخل خلايا سرطان الثدي يعيد توجيه نشاط الجينات نحو تحمل الإجهاد وتوسع الورم.
الدراسة، التي نشرت في الطبيعة والبيولوجيا الكيميائيةيشير إلى هدف علاجي جديد محتمل.
يقول المؤلف الأول ران لين، وهو باحث مشارك من مختبر الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في جامعة روكفلر: “إن آلية مستوى النسخ غير المعروفة سابقًا تساعد الخلايا السرطانية على البقاء في الظروف العصيبة، لذا فإن استهدافها يمكن أن يعطل آلية البقاء الرئيسية التي تعتمد عليها بعض أنواع السرطان”. “إنه مثال آخر على كيف يمكن للأبحاث الأساسية أن تفتح طرقًا علاجية واعدة.”
يقول روبرت رويدر، رئيس المختبر: “لقد وجدنا أن هذا التبديل الجزيئي يتوسطه مركب نسخ عام مطلوب عادة لجميع جينات ترميز البروتين”. “ولكن ما كان غير متوقع هو أن وحداته الفرعية الفردية يمكن إعادة توظيفها في العديد من الوظائف الفسيولوجية – بما في ذلك الوظيفة التي تسمح للخلايا السرطانية بالبقاء على قيد الحياة والنمو في بيئات عالية الضغط.”
مشغلو النسخ الرئيسيون ودور MED1
بوليميريز RNA II، ويُسمى أيضًا Pol II، هو الإنزيم المسؤول عن نسخ جينات ترميز البروتين في الخلايا حقيقية النواة. اكتشف رويدر في الأصل Pol II، وغالبًا ما يعمل جنبًا إلى جنب مع مجمع الوسيط، وهو منشط كبير يتكون من 30 وحدة فرعية، لبدء الخطوات الأولى للنسخ. يمكن أن تحدث تعديلات إضافية على الحمض النووي الريبي (RNA) الناتج من خلال تعديلات ما بعد النسخ، والتي تؤثر بشكل أكبر على التعبير الجيني.
إحدى الوحدات الفرعية المهمة للوسيط هي MED1. وهو مطلوب لنسخ Pol II في العديد من أنواع الخلايا، بما في ذلك سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER+ BC)، والذي يعد أحد أكثر فئات سرطان الثدي شيوعًا.
أظهر مختبر رويدر سابقًا أن التفاعلات بين مستقبلات هرمون الاستروجين وMED1 تنشط بقوة التعبير الجيني في ER+ BC. وفي بعض الحالات، يمكن لهذا التفاعل أن يقلل من فعالية أدوية السرطان. دفعت هذه النتائج السابقة لين إلى التساؤل عما إذا كان MED1 قد يدعم أيضًا بقاء الخلايا السرطانية عندما تكون الخلايا تحت الضغط.
التحقيق في MED1 و Acetylation
بدأ لين بفحص ما إذا كان MED1 يخضع لعملية أستلة أم لا. تتضمن عملية الأسيتيل إضافة مجموعة الأسيتيل إلى البروتين، وهذا التعديل الكيميائي يمكن أن يغير كيفية عمل البروتينات. يدرك العلماء بشكل متزايد تأثير الأستيل على نمو الورم، وانتشار السرطان، ومقاومة العلاج.
بمجرد أن أكد لين أن MED1 قد تم أستيله، قام بالتحقق من كيفية تأثير هذا التعديل على نشاطه أثناء الظروف العصيبة. وقام الباحثون بتعريض الخلايا لعدة أنواع من الإجهاد، بما في ذلك نقص الأكسجة (نقص الأكسجين)، والإجهاد التأكسدي، والإجهاد الحراري.
الاستجابة للإجهاد من خلال نزع النسيج
اكتشف الفريق أنه أثناء الإجهاد، يقوم البروتين المعروف باسم SIRT1 بإزالة مجموعات الأسيتيل من MED1. تسمح هذه العملية، التي يشار إليها باسم “نزع الأسيتيل”، لـ MED1 بالشراكة بشكل أكثر فعالية مع Pol II، مما يعزز إمكانية تنشيط الجينات الواقية.
لمزيد من اختبار هذه الآلية، صمم الباحثون نسخة من MED1 تفتقد ستة مواقع محددة للأستلة، مما جعلها غير قابلة للأستلة. ثم وضعوا هذا البروتين المعدل في خلايا سرطان الثدي ER+ حيث تمت إزالة MED1 الطبيعي باستخدام تقنية كريسبر.
وكانت النتائج واضحة: سواء تم نزع أسيتيل MED1 بسبب ظروف مرهقة أو لأنه ببساطة لا يمكن أستيلته، فإن النتيجة كانت نفسها. أنتجت خلايا سرطان الثدي التي تحتوي على MED1 منزوع الأسيتيل أورامًا نمت بسرعة أكبر وأظهرت مقاومة أعلى للإجهاد.
مفتاح تنظيمي مرتبط بنمو الورم
يقول لين: “يكشف عملنا أن أستلة ونزع أسيتيل MED1 يعمل كمفتاح تنظيمي يساعد الخلايا السرطانية على إعادة برمجة النسخ استجابةً للتوتر، مما يدعم البقاء والنمو”. “في السرطان – وخاصة في سرطان الثدي ER + – قد يتم اختيار هذا المسار أو تكثيفه لدعم النمو غير الطبيعي والبقاء على قيد الحياة. ونأمل أن تساعد هذه الأفكار في تطوير الأدوية في المستقبل، خاصة بالنسبة لسرطانات الثدي وربما الأورام الخبيثة الأخرى التي تعتمد على إعادة برمجة الجينات الناجمة عن الإجهاد.”
يضيف رويدر: “يبدو أن هذا المسار التنظيمي لـ MED1 جزء من نموذج أوسع تنظم فيه الأستيل عوامل النسخ”. “لقد ساعد عملنا السابق على الجين p53 في ترسيخ هذا المبدأ. والاستمرار في استكشاف هذه الآليات الأساسية هو ما يسمح لنا بتحديد المسارات التي يمكن الاستفادة منها في النهاية للأغراض العلاجية.”
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
