حدد الباحثون مناطق معينة من الجينوم البشري تكون عرضة بشكل غير عادي للتغيرات الجينية. يمكن أن ترث الأجيال القادمة هذه الأجزاء المتغيرة، ولها آثار مهمة على كيفية بحث العلماء في علم الوراثة والأمراض.
تقع المناطق الضعيفة في بداية الجينات، والمعروفة باسم مواقع بداية النسخ. هذه هي النقاط التي تبدأ فيها الخلية بنسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي (RNA). وفقًا لدراسة نُشرت في 26 نوفمبر في مجلة Nature Communications، فإن أول 100 زوج أساسي بعد نقطة البداية هذه تشهد طفرات بمعدل أعلى بنسبة 35% من المتوقع عن طريق الصدفة.
يوضح الدكتور دونات ويغورن، مؤلف الدراسة والباحث في مركز تنظيم الجينوم في برشلونة: “هذه التسلسلات معرضة للغاية للطفرات وتصنف من بين المناطق الأكثر أهمية وظيفيًا في الجينوم البشري بأكمله، جنبًا إلى جنب مع تسلسلات ترميز البروتين”.
التطور المبكر والطفرات الفسيفسائية
اكتشف فريق البحث أن العديد من هذه الطفرات الإضافية تنشأ بعد وقت قصير من الحمل خلال الجولات الأولى من انقسام الخلايا في الجنين. تظهر هذه التغييرات، المعروفة باسم طفرات الفسيفساء، في بعض الخلايا فقط وليس في جميع أنحاء الجسم بأكمله. وبسبب هذا التوزيع غير المتكافئ، ظلت النقطة الساخنة غير مكتشفة لفترة طويلة.
قد يحمل أحد الوالدين طفرات فسيفسائية تساهم في الإصابة بالمرض دون ظهور أعراض، حيث أن جزءًا فقط من أنسجته يحتوي على التغيير. وعلى الرغم من عدم وجود أعراض، إلا أنه لا يزال بإمكانهم تمرير هذه الطفرات عبر البويضات أو الحيوانات المنوية. والطفل الذي يرث إحدى هذه الطفرات الفسيفسائية سيكون موجودًا في كل خلية، مما قد يؤدي إلى مشاكل صحية.
يكشف تحليل الجينوم واسع النطاق عن أنماط الطفرات
ولتحقيق هذا الاكتشاف، قام الباحثون بفحص مواقع بدء النسخ عبر 150 ألف جينوم من البنك الحيوي في المملكة المتحدة و75 ألف جينوم من قاعدة بيانات تجميع الجينوم (gnomAD). ثم قاموا بمقارنة النتائج التي توصلوا إليها مع بيانات من إحدى عشرة دراسة عائلية قدمت معلومات مفصلة عن طفرات الفسيفساء.
وأظهر تحليلهم أن العديد من مواقع بداية الجينات عبر الجينوم تتراكم فيها طفرات أكثر مما كان متوقعا. وعندما نظروا عن كثب، وجدوا أن أعلى تركيز لهذه الطفرات الزائدة حدث في مناطق البداية للجينات المشاركة في السرطان، ووظيفة الدماغ، والنمو غير الطبيعي للأطراف.
وتشير الدراسة إلى أن هذه الطفرات من المحتمل أن تكون ضارة. لاحظ الفريق تركيزًا قويًا للطفرات بالقرب من مواقع البدء عند فحص المتغيرات النادرة للغاية، والتي تميل إلى تمثيل التغييرات الحديثة. وأصبح هذا الفائض أصغر في المتغيرات الأقدم والأكثر شيوعا، مما يشير إلى أن الانتقاء الطبيعي يزيل هذه الطفرات تدريجيا. فالأسر التي تحمل مثل هذه الطفرات، وخاصة في الجينات المرتبطة بوظيفة الدماغ أو السرطان، تكون أقل عرضة لنقلها. وعلى مدى أجيال متعددة، تميل هذه الطفرات إلى الاختفاء.
لماذا تحتاج النماذج الطفرية إلى التعديل؟
تجنب الاستنتاجات الخاطئة وإيجاد القرائن المفقودة
تسلط النتائج الضوء على مصدر محتمل للخطأ في النماذج الطفرية. تقدر هذه الأدوات عدد الطفرات التي يجب أن تظهر في جزء معين من الجينوم في حالة عدم حدوث أي شيء غير عادي. يستخدم الأطباء خط الأساس هذا لتحديد الطفرات التي تستحق المزيد من الاهتمام.
ونظرًا لأن مواقع بدء النسخ تتراكم بشكل طبيعي طفرات أكثر مما تم التعرف عليه سابقًا، فإن خط الأساس المتوقع لهذه المناطق أعلى مما تفترضه النماذج الحالية. وهذا يعني أن علماء الوراثة سيحتاجون إلى تحديث أدواتهم لتجنب سوء تفسير النتائج.
“إذا كان النموذج لا يعرف أن هذه المنطقة غنية بالطفرات بشكل طبيعي، فقد يتوقع، على سبيل المثال، 10 طفرات ولكنه يلاحظ 50. إذا كان خط الأساس الصحيح هو 80، فإن 50 يعني أقل من المتوقع، وهي علامة على إزالة التغييرات الضارة عن طريق الانتقاء الطبيعي. سوف تفوت أهمية هذا الجين تمامًا،” يوضح الدكتور ويغورن.
تؤثر هذه الأفكار أيضًا على الدراسات الجينية التي تبحث فقط عن الطفرات التي تظهر عند الطفل ولكن ليس عند أي من الوالدين. وبينما ينجح هذا النهج مع الطفرات الموجودة في كل خلية، فإنه يفشل في التقاط طفرات الفسيفساء، التي تظهر في مزيج من الأنسجة. ونتيجة لذلك، قد يتم التغاضي عن بعض المساهمين المهمين في الإصابة بالمرض.
“هناك نقطة عمياء في هذه الدراسات. للتغلب على ذلك، يمكن للمرء أن ينظر إلى أنماط الحدوث المشترك للطفرات للمساعدة في الكشف عن وجود طفرات الفسيفساء. أو النظر إلى البيانات مرة أخرى وإعادة النظر في الطفرات المهملة التي تحدث بالقرب من بدايات النسخ للجينات الأكثر تأثراً بالنقطة الساخنة،” كما يقول الدكتور ويغورن.
لماذا تكون مواقع بدء الجينات معرضة للطفرات؟
مصدر جديد للطفرات
تصف الدراسة عملية النسخ بأنها سريعة وفوضوية. غالبًا ما تتوقف الآلية الجزيئية للخلية مؤقتًا وتستأنف نشاطها بالقرب من نقطة البداية، وتبدأ أحيانًا في النسخ في كلا الاتجاهين. وفي الوقت نفسه، يمكن أن تتشكل هياكل مؤقتة تترك أجزاء من الحمض النووي عرضة للضرر المحتمل.
وفقًا للمؤلفين، فإن لحظات عدم الاستقرار هذه تجعل مواقع بدء النسخ ضعيفة بشكل خاص أثناء الانقسامات الخلوية السريعة التي تحدث بعد فترة قصيرة من الحمل. على الرغم من أن الخلايا يمكنها عادةً إصلاح هذه المشكلات، إلا أن الضغط الذي يؤدي إلى النمو بسرعة يؤدي إلى ترك بعض الطفرات مثل ندوب صغيرة على الجينوم.
تكشف النتائج عن عنصر مهم مفقود في فهم كيفية تشكل الطفرات. لقد تم توثيق الأسباب المعروفة مثل أخطاء النسخ أو الضرر الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية منذ عقود. ويخلص الدكتور ويغورن إلى أن “العثور على مصدر جديد للطفرات، وخاصة تلك التي تؤثر على السلالة البشرية، لا يحدث في كثير من الأحيان”.
المصدر :- Health & Medicine News — ScienceDaily
